科学者たちは急性骨髄性白血病（AML）が診断に至るまでの何十年にもわたる発症過程を再構築し、診断の約2/3のケースで最初のがんを促進する変異が20歳未満の時点で獲得されていたことを示した。これは、個人が症状が現れる前に病気を発症するかどうかを数年、あるいは数十年前に予測できる可能性を高め、病気が発症する前に予防する道を開く発見だ。
Nature誌に発表された研究で、ケンブリッジ大学とUCLのチームは、診断の15年前にさかのぼることもある年次の血液サンプルを「病の発展の化石記録」として用い、段階的に追跡していった。超高感度のDNAシーケンシングと数理モデルを用いて、それぞれの変異がいつ生じたのか、AML診断前の年々において影響を受けた細胞がどれくらい速く増殖し、他の血球細胞とどのように競合したかを推定した。
この研究は、AMLにつながる変化が数十年をかけて蓄積し得ること、そして影響を受けた細胞が驚くほど予測可能な方法で成長することを示しています
Caroline Watson
AMLは英国で毎年約2,700人が罹る攻撃的な血液がんだ。診断後5年間生存するのは約6人に1人程度である。健康な高齢者の中には、白血病と同様の変異を含む血液細胞を持つ人が多いが、実際にAMLへ進展するのはごく一部だ。なぜかはこれまで明らかではなかったが、診断へ至る経過を年単位で追跡したことがなかったからだ。
研究者たちは英国卵巣がんスクリーニング協調試験（UKCTOCS）の標本を用い、約50,000人の女性が最大11年間、毎年血液サンプルを提供したデータを分析した。研究チームは、後にAMLを発症した47人の女性（平均年齢72歳）と、血液がんを発症しなかった46人の女性とを比較した。
最初の変異は、AMLを発症した女性の3分の2において20歳以前に獲得され、その後数十年にわたりゆっくりとした成長を続けた。変異を1つ追加するごとに成長速度は約2～3倍に増加し、がんを促進する4つの変異を持つ細胞は数週間で倍増した。
これらの細胞群、いわゆるクローンの成長は驚くほど予測可能であることが判明した。がんを引き起こす変異を持つクローンが確立すると、それは一定の速度で拡大し、十分なスペースがなくなるか、より速く成長する別のクローンに追い越されるまで、成長は安定して進む。実際には、今日のいくつかの血液サンプルで測定されたクローンの成長率を用いて、将来数年、さらには数十年後にそのクローンがどれくらい大きくなるかを推定できる。
診断の何年も前に血液を支配するクローンが現れたケースはAML例の少なくとも3分の1に見られ、これは「体細胞スイープ（somatic sweep）」として知られている現象だ。血液がんを発症しなかった女性にはこのようなスイープは認められなかった。チームはUK Biobankデータを用いてこの関連を確認し、これらのスイープがある人は病気を発症するリスクが大幅に高まることを突き止めた。これらの発見は、標準的な遺伝子解析がこれらの変異を遺伝性変異と誤認して見落とすことがあるため、潜在的な警告サインを認識する重要性を浮き彫りにしている。
本研究を主導したケンブリッジ大学の早期がん研究所のジェイミー・ブランデール教授は「連続的な血液サンプルは血液の進化の化石記録だ。私たちは過去へ遡って、各変異がいつ生じたか、そしてどれだけ速く成長したかを再構築できる。最も驚いたのは、これらクローンの成長が予測可能である点だ。クローンが確立すると、現在の成長率は将来、さらに何年も先の位置を教えてくれる」と語った。さらに「成長は指数関数的であるため、診断前の十年を超える期間にわたって高リスクのクローンの成長をわずかにでも遅らせることができれば、白血病になる可能性を大幅に低減できる可能性がある。これにより、これらのクローンが将来白血病へと発展するのを未然に防ぐための戦略を開く」と付け加えた。
研究の第一著者であるカロライン・ワトソン博士（早期がん研究所所属）は「血液専門医として、AMLが誰かの生活をどれほど突然変えるかを見てきた。この研究は、AMLにつながる変化が何十年もかけて蓄積する可能性があり、影響を受けた細胞が驚くほど予測可能な方法で成長することを示している」と述べた。
ワトソン博士はまた、アデンブローク病院のクローン性造血クリニックの名誉コンサルタント血液専門医として欧州初となる白血病予防に焦点を当てるクリニックで診療している。彼女は「当クリニックでは、白血病リスクを高める血液細胞の変異を持つ人々をすでに評価・経過観察している。今日の発見は、誰が最もリスクが高いかを特定する方法を改善できるという現実的な希望を与え、将来的には予防が可能になる窓を示している」と語った。
ユシャ・メノン教授（UCL臨床試験・方法論研究所）は「UKCTOCSは卵巣がんのスクリーニングを検証するために設計されたが、参加者が提供した血液サンプルはそれ以上の価値を示している」と述べた。
この女性たちは53歳から83歳の間にAMLと診断され、研究には診断時の標本は含まれていない。約5件に1件では、変異を持つ細胞の増殖が AML 診断の1〜2年前に初めて検出され、警告期間が短いケースがあることが示唆された。
この発見は早期発見と予防の機会を示唆している。チームのモデリングは、二番目の変異と診断の間の十年以上の期間にわたってクローンの成長率をわずかにでも低下させることが、がん化のリスクを大幅に低減できる可能性を示しており、がん化を未然に防ぐための治療法の探索につながる。高リスクと特定された人々で安全かつ有効な実証を行うことが、次の課題になる。
この研究は主にUKRIとCancer Research UKによって資金提供された。
出典: ケンブリッジ大学
