C. diff：乳児の腸にはそれほど無害ではない

発見されて以来、極めて感染力の高い細菌 Clostridioides difficile（C. difficile、C. diff と呼ばれる）は、乳児には症状を引き起こさないと報告されてきたため、定着は深刻な健康問題にはならないと想定されてきました。フィラデルフィア小児病院（CHOP）の研究者たちはこの長年の前提に挑戦しており、発達途上の乳児の腸を再構築する可能性があること、そして長期的な影響を及ぼす可能性があることを示唆する新たな発見を得ました。これらの発見は本日、Science 誌に掲載されました。

C. difficileは、毒素の生成によって下痢から致命的な大腸炎を引き起こす深刻な細菌性病原体です。芽胞を介して高い耐久性をもち、急速に広がるため、高齢者や抗生物質を使用している人、そして病院や介護施設の患者など、脆弱な集団に感染することが多いです。米国では年間およそ50万人が感染し、約3万人が致死的なケースにつながっています。

しかし、これまでのところ、病原体の有害な影響に対して抵抗力があるように見える集団がありました。それは乳児です。工業化されている国々の乳児のおよそ40〜90％がにコロニーを形成している一方で、細菌は明らかな症状を示しません。「何十年にもわたり、乳児における定着は無害だと考えられてきました。しかし、無症状とは必ずしも無関係という意味なのでしょうか。毒素を産生する病原体が、明らかな症状を伴わなくても発達中の腸の形成を実際に変えてしまう可能性はあるのでしょうか？」と、CHOPの病理学・検査医学部門の研究者で、CHOPのCenter for Microbial Medicineの共同ディレクターでもあるジョセフ・ザックラー博士は語りました。

本研究では、前臨床モデル、人間の乳児腸の生検、そして体外で培養されたオルガノイド—体外で研究可能なヒト組織由来のミニ腸—を組み合わせ、幼少期の定着の影響を検討しました。研究は、健常な前臨床新生児モデルにおけるの存在が、発達中の腸を覆う上皮層の再構築と粘膜免疫系の再形成を引き起こすことを示しました。これらの影響は成人期にまで長期に及び、いくつかのウイルス感染のリスクを高めることを示唆し、乳児期の定着が長期的な健康影響を及ぼす可能性を示しています。さらに、C. diffが発達中の上皮層に及ぼす影響は、C. diffに定着した人間の乳児においても観察されました。つまり、早期のC. diff曝露は、一見無害に見えても、腸の健全な発達に深い影響を及ぼす可能性があるのです。

「乳児の腸上皮はまだ自らを構築している最中ですから、C. diffはそれを傷つけるだけでなく、組織の発達軌道を大人になるまで変える可能性のある方法で影響を及ぼすことがあります」と、本研究の共同著者であるキャサリン・ハミルトン博士は述べました。小児科部門の研究者で、CHOPのGEMプログラムの共同ディレクターでもあります。

これらの発見は、C. diffが発達に長期的な影響を及ぼし得ることを示唆していますが、これらの効果の長期的な結果をより詳しく調べる必要があります。長年の前提を覆すこの成果には、曝露が代謝性疾患や自己免疫疾患の発症リスクを高めるかどうかを調べる意欲を高めています。研究はまた、今後の道筋を示しています。新生児をRSVや百日咳から守るために臨床で用いられている母体ワクチンと同様に、C. diffを標的とする母体ワクチンによる免疫化は、発達のこの重要な時期において新生児を毒素の影響から守る可能性を示しています。これは、母体ワクチン戦略がこの重要な発達窓における乳児をC. diffから守るための正確で実現可能な介入となり得ることを示しています。

「私たちの発見は、小児科医療における長年の前提、すなわち乳児の定着は無害である、という認識に挑戦します」とザックラーは語りました。「有意な疾病が見られなくても、この毒素を産生する病原体への曝露は発達中の腸と免疫系に長期的な生物学的痕跡を残し、母体ワクチンはそれを防ぐことができます。」

この研究は、CHOP Center for Microbial Medicine、NIHの助成金R35GM138369、5T32AI141393、R01DK107565、R37AI095755、R01DK133453、CHOP Gastrointestinal Epithelium Modeling（GEM）ProgramおよびCore（RRID:SCR_026402）、H-MARC Core for the Center for Molecular Studies in Digestive and Liver DiseasesのP30DK050306、Penn Center for Nutritional Science and Medicine、PennCHOP Microbiome Program、PennCHOP Microbiome Chappel Culpeper Fellowship、Howard Hughes Medical InstituteのHanna H. Gray finalist award、Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award 1356736、Burroughs Wellcome Fund PDEP Award 1463880、CHOP SPAR Fellowship、CHOP Bridge to Faculty Program、Chappell Culpeper Family Foundation Fellowship、Abramson Cancer Center Support Grant（NIH P30 CA016520）、NIH Shared Instrumentation Grant（S10 OD023465-01A1）、Penn Center for Molecular Studies in Digestive and Liver Diseases（NIH P30 DK050306）、Penn Vet IIZD Coreパイロット助成金、アメリカ飲料財団による寄付、CHOP Healthy Weight Program、NIH National Center for Research Resources Clinical and Translational Science Program（UL1TR001878）といった支援を受けて行われました。

出典: Children’s Hospital of Philadelphia