新しい分子マップは乳がんに新規の形態を特定し、腫瘍の分子特性に基づく個別化治療を標準的な病理だけに頼るのではなく選択するための基盤を提供します。
Cell Reports Medicine に掲載された研究で、ヴァンダービルト・イングラムがんセンターの研究者らは、22 の独立した研究からのデータを統合して、これまでで最大級の乳がんトランスクリプトームマップの作製に成功しました。7,600 を超える腫瘍データを含みます。 「トランスクリプトーム」とは、腫瘍が生成するRNA分子の全体像で、遺伝子発現やその他の分子特性に関する生物学的ディテールを明らかにします。
最も重要な発見のいくつかは、見過ごされがちな腫瘍から得られた
Brian Lehmann
「乳がんアトラスは、疾病の分子的多様性を前例のない視点で示し、異なる臨床転帰、生物学的特性、および治療上の脆弱性に関連する異なる腫瘍集団を明らかにします」と、Vanderbilt Health の医学部門の研究准教授であるブライアン・レハマン博士、PhD、が指摘しました。「何千もの腫瘍を一緒に分析することで、予後・生物学・治療感受性が異なる、これまで隠されていた乳がんの形態を明らかにしました。」
従来、乳がんはホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）およびHER2受容体の有無に基づいて分類・治療されてきました。転写プロファイリングは、いくつかの分子サブタイプをさらに定義しましたが、同じサブタイプに対する臨床応答はさまざまであり、病理医が指摘する他のサブタイプは未定義のままです。
本研究は、レーマンとジェニファー・ピーテンポル博士（PhD）、Vanderbilt Health の最高科学責任者兼研究戦略担当上級副学長として三重陰性乳がんの分子サブタイプを定義するのを助けた人物による初期研究を基盤としています。彼らの研究は、異なる三重陰性乳がんサブタイプが治療薬に対して異なる感受性を示すことを示しており、これらの知見は三重陰性乳がんの標的治療の臨床試験を導いてきました。
新しい研究では、研究者たちは乳がんのすべてのタイプにわたるトランスクリプトームデータを含めるというアプローチを拡張しました。がんゲノミクスの長年の課題の一つは、異なる研究、シーケンス機器、分析手法で作成されたデータセットを比較する困難さであると、レーマンは指摘しています。この障壁を乗り越えるため、研究者たちは単一細胞ゲノミクスのために元々開発された計算手法を適用し、乳がんトランスクリプトームを数千個も統合して統一的な分析フレームワークを作り出しました。
得られたアトラスは、共通の分子特徴、治療反応、臨床アウトカムを共有する相互に関連するクラスターに乳がんを分類します。地図として視覚化すると、アトラスは群島を思わせ、より広い分子風景の中に生物学的に関連する腫瘍集団がそれぞれ「島」として占められます。研究者は、患者の腫瘍をこの地図上のいずれかの位置に配置することで、最適な治療を特定し、臨床試験の治療選択を改善することを想定しています。
本研究の発見のハイライト：
- アトラスは従来の乳がんカテゴリー内における生物学的多様性を著しく示しており、現在の分類が腫瘍間の臨床的に重要な差異を十分には捉えきれていないことを明らかにしています。
- エストロゲン受容体が低い乳がんは、従来治療されるER陽性ではなくER陰性に近い挙動を示すことが多く、異なる治療上の検討が必要となる可能性があります。
- アトラスはHER2陽性腫瘍のうち、HER2シグナル伝達に最も依存しているサブセットを特定し、特定のタイプのHER2キナーゼ阻害剤の恩恵を受ける可能性があることを示しています。
- この研究は、標準的な化学療法・内分泌療法に続いて予後が悪化する隠れた神経内分泌型乳がんを明らかにし、FGFR1を潜在的な治療標的として示唆しています。
- アトラスは、RTK/MAPKを標的とする治療および抗血管新生療法の潜在的な脆弱性を示唆する、三重陰性乳がんの生物学的に特異で攻撃的な basal-luminal progenitor サブタイプを定義します。
「最も重要な発見のいくつかは、見過ごされがちな腫瘍から得られました」とレーマンは語りました。「現在の分類システムでは通常認識されていない予後の悪い患者集団を特定し、未充足の臨床ニーズに対処するのに役立つ潜在的な治療機会を明らかにしました。」
アトラスの開発に加え、研究者らは標準的なバルクRNAシーケンスデータを用いて腫瘍をサブタイプへ割り当てることができるツールも作成しました。今後の研究や臨床試験を導くためです。「次の重要なステップは、これらの転写サブタイプに基づく治療決定が患者のアウトカムを改善するかどうかを評価する前向き試験です」とレーマンは述べました。「私たちの目標は、腫瘍の生物学に基づいて患者を適切な治療へ結びつけることです。このアトラスは、そのビジョンを実現するためのロードマップと実践的な枠組みの双方を提供します。」
乳がんを超えて、研究者らはこの計算アプローチを、転写物データ、プロテオミクスデータ、その他の大規模分子データセットを、幅広い疾病領域にわたって統合するのにも適用できると述べています。
本研究の第一著者は、ヴァンダービルト・ヘルスの医学部門のポスドク研究員であるXin Sun 博士（PhD）です。共著者には Justin Balko 博士（PharmD, PhD）、Hanbing An 博士、Paula Gonzalez-Ericsson 医師、Hailing Jin、Violeta Sanchez、Quanhu Sheng 博士、Maksim Chapman、Thomas Stricker 医師（MD, PhD）、Vandana Abramson 医師、Ingrid Meszoely 医師（MD, MMHC）および Melinda Sanders 医師が含まれます。
この研究は、米国防総省の乳がん研究プログラム、国立衛生研究所（助成金 P50CA098131, P30CA068485）、Susan G. Komen、および Breast Cancer Research Foundation の支援を受けました。Pietenpol は Ingram がん研究の名誉教授であり、Career Development の Brock Family Directorship を保持しています。
出典: ヴァンダービルト大学医療センター
