プラチナ系を基軸とする化学療法薬はがんの治療において強力ですが、体の他の部分に及ぼす影響は過小評価されがちです。これを調べるため、ウェルカム・サンガー研究所、ケンブリッジ大学、フランシス・クリック研究所、キングズ・カレッジ・ロンドンのチームが新しいシーケンシング技術を用い、肝臓に特有のDNA損傷を発見しました。彼らは、今後の研究がこの損傷を防ぐ新しい方法へとつながる可能性があると示唆しています。
Science 誌に掲載されたこの研究により、がん細胞を効果的に破壊する一方で、化学療法が子どもの健康な細胞を「老化」させることもあると分かりました。これにより、子どもの健康な細胞は、成人の細胞が何十年もかけて獲得していくDNA変化と同じ量のDNA変化を、非常に短い期間で経験することになります。この研究は、小児がんの生存者が後年に二次がんや肝疾患といった健康問題に直面しやすい理由を、直接的な関連と生物学的説明として示しています。
Our finding enables us to begin to think about ways in which we could protect healthy tissues from DNA damage
Anna Wenger
この研究の目的は、小児がんの治癒に不可欠である化学療法の使用を思いとどまらせることではありません。むしろ、これらの薬剤が健全な組織のDNAにどう遺伝子レベルの損傷を与えるのかを正確に特定することによって、将来的にこれらのDNA変化を緩和または予防する新しい方法を開発し、生存者の長期的な健康リスクを最終的に低減させることを科学者たちは期待しています。
一般に、化学療法はがん細胞にDNA損傷を生じさせ、それを崩壊へと導く1。極めて重要な治療手段であるにもかかわらず、これにより生存した健全細胞にはDNA損傷のパターン、いわゆるミューテーション・サインが残ることがあります。これらのサインのいくつかは以前の研究で記録されていますが、健康への影響が必ずしも明確であるとは限りません。
プラチナ系化学療法は、大人も子どももさまざまながんの治療に有効です。がん治療を受ける子どもは成長して成人となる過程で長期的な健康問題に直面することが多いため、治療が体にもたらす影響を理解することは、効果的でバランスの取れたケアを確保するうえで極めて重要です。
ゲノムシーケンス技術の最近の発展は、子どものがんに潜むこれまで隠されていたDNA変化を明らかにし始めています。本研究では、早期の治療と後年に顕在化する影響の関連を特定するため、NanoSeq2と呼ばれる手法を用いました。
この研究は、プラチナ系化学療法を受けた9人の子どもから得られた血液186サンプル、肝臓腫瘍サンプル、非腫瘍性肝組織を合わせて分析しました。さらに、非プラチナ系治療を受けた肝臓がんの子ども2名から30サンプルが追加で含まれ、治療を受けた他の子どもで肝臓がん以外のがんを持つ子ども47サンプル、非プラチナ系治療を受けた子ども、および治療を受けていない子どものサンプルも検討されました。
NanoSeq 分析は、プラチナ系治療後には複数の組織の細胞でDNA変化の数が著しく増加することを示し、中には成人組織で見られる遺伝的変化と同程度に達した子どももいました。これらのDNA変化のいくつかは「がんの駆動因子」と見なされるもので、将来的にこれらの細胞ががんへと発展するリスクを高める可能性があります。この小児がん治療の合併症は非常に希ですが、重要な問題として捉えられています。
研究はまた、肝臓組織における、これまでに見られなかった遺伝子変化のパターンを明らかにしました。これは他の組織には現れず、プラチナ系化学療法と関連しているようです。肝臓にのみ見られたことから、治療薬の分解が肝臓で起こる過程で生じた可能性があると研究チームは考えています。
子どもの健全な細胞における変異の増加と、肝臓で見られる追加のDNA損傷は、小児がん生存者が二次がんやその他の健康問題に直面する理由を説明する生物学的根拠として、もっともらしい説明を提供する可能性があります。化学療法はがんに対して有効な治療ですが、その長期的な影響を理解することは、今後の研究がこの問題を安全に守る新たな方法を見つけ出す手助けとなるでしょう。
ウェルカム・サンガー研究所とゲーテンボルグ大学の第一著者であるアナ・ウェンガー博士は、次のように述べた。「本研究は、化学療法が正常組織に引き起こすDNA損傷を明らかにするうえで、重要な節目となる。若年で命を救うこの治療を受ける子どもたちにとって、治療の遅発的な副作用が一生を通じて展開する可能性を私たちは検討した。最先端のゲノム科学を用いることで、特定の化学療法薬が“子どもの健康な細胞を老化させる”ことを示し、数十年かかるはずのDNA損傷が短期間で生じ、中年の成人に見られる程度のDNA損傷と同等の量になると示した。我々の発見は、健全な組織をDNA損傷から守る方法を考え始めるきっかけを与える。」
フランシス・クリック研究所とキングス・カレッジ・ロンドンの共同上級著者であるフォアド・ルハーニー博士は、次のように語った。「子どもにとってのがんという意味を超えて、化学療法とDNA損傷について前例のない何かを明らかにした。つまり、同じ化学療法薬が組織ごとに異なるDNA損傷を引き起こす可能性があるという極めて基本的な発見だ。これは、化学療法がすべての組織で同じDNA損傷を起こすという私たちの仮定を問い直すものである。肝臓のケースでは、化学療法が特有のDNA損傷を引き起こすことが明らかとなり、これが成人期の肝疾患の要因となり得ると考えられる。」
この研究に参加していなかった患者支援者のエリー・ウォーターズ＝バーンズ博士は言う。「私は最近医師として資格を取ったばかりで、子どものがん生存者でもあります。この研究の潜在的な影響には大きな希望を感じます。子どもをがん治療に使う薬が、長期的な健康問題や二次悪性腫瘍を引き起こさない未来への希望。治療の負担を感じることなく、子どもたちががんを生き抜ける未来への希望です。」
ケンブリッジ大学の共同上級著者で、ケンブリッジ・チェルドレンズ・リサーチ・インスティテュートのディレクターでもあるサム・ベジティ教授は、かつてウェルカム・サンガー研究所に所属していた経歴を踏まえ、次のように述べた。「化学療法は子どものがんを治癒させる鍵であり、代替手段はない。しかし同時に、化学療法は正常組織に損傷を与え、それが後年の有害な影響として現れることがある。私たちの研究は、子どもの頃の化学療法が長期的な健康リスクを引き起こす可能性のある機序として、正常組織におけるDNA損傷というもっともらしい仕組みを明らかにした。今後の課題は、この損傷をさらに深く理解し、長期的な健康リスクを低減する保護的治療を開発する可能性を開くことである。」
- 化学療法は、がんの一部のタイプに対する標準的な治療法です。抗がん薬を用いてがん細胞を破壊します。化学療法の詳細情報は以下をご参照ください：https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/treatment/chemotherapy
- NanoSeq、別名ナノレート・シーケンシングは、ウェルカム・サンガー研究所の科学者によって開発された新しいゲノムシーケンス手法です。DNAの両鎖の両方にマーカーを付け、片方の鎖のみにマーカーを付けるバルクシーケンシング法とは異なります。2本の鎖を独立してシーケンスし、その結果を比較することで、より高解像度のシーケンスが実現され、より多くのDNA変化を検出できます。これは、細胞間で共有される変異が少ない子どもの腫瘍や正常組織のシーケンスに特に有用であり、バルクシーケンシング法では見逃されがちなDNA変化を検出できます。
出典: Wellcome Trust Sanger Institute
