国際的な研究チームによる発見は、トリエント大学のアレッシオ・ジッポーが調整役を務め、The Embo Journalに掲載され、新たな治療の展望を開くものです。
Kabuki症候群の主な症状は、発育遅延、筋緊張低下、頭蓋顔面異常、認知機能障害、そして心臓欠陥です。出生時に約3万人に1人の割合でみられる稀少な遺伝性疾患であり、この状態はKMT2D遺伝子の変異によって引き起こされ、MLL4と呼ばれるタンパク質をコードします。MLL4は細胞核内のDNAとタンパク質からなるクロマチンの組織化に関与しています。トリエント大学（UniTrento）が主導した研究は、これまで知られていなかった新たな機序を明らかにし、クロマチンの変化と機械的刺激に対する細胞の応答の欠陥を結びつけ、病気の理解と根本的な原因の解明に新たな道を開くものです。
MLL4タンパク質が量的に少ない、あるいはKabuki症候群のように変化している場合、核はより脆弱になり、細胞は核膜破裂を起こしやすくなる。
Alessio Zippo
この研究は、4年間にわたる努力の成果であり、遺伝病・細胞生物学・分子生物学を専門とする国際的な研究機関間の協力と、フォトニクス・力学・計算モデル化を専門とする物理学者との学際的な協働を含む取り組みから生まれたもので、症候群に対する新たな視点と潜在的な治療手段を提供します。クロマチン生物学の新たなパラダイムを提案しており、初めてクロマチン因子（MLL4タンパク質など）が機械的ストレスに対する細胞核の応答を調節し、組織・臓器の機能を調整する役割を果たすことを特定しました。さらに、核の力学的特性の変化がKabuki症候群の病因に直接結びつくことを初めて実証し、最も一般的な臨床表現のいくつかを説明しています。
この論文は、イタリアおよび国際的な研究機関・大学の多くの協力のもと生まれました。トリエント大学（Cibioの細胞・計算・統合生物学部と物理学部を含む）、Fondazione Bruno Kessler（FBK）、Italian Institute of Technology（IIT）、AIRC分子腫瘍学研究所、ETHチューリヒ、ナポリ Federico II 大学、モンペリエ大学および病院などです。
論文の第一著者はサラ・ダンヌンツィオで、続いてCIBIOのジッポー研究グループの同僚と、物理学部のラファエッロ・ポテスティオが共著者として名を連ねています。研究は、組織の形成に不可欠な「機械的エンジン」としての細胞を分析します。トリエント大学の細胞・計算・統合生物学部のジッポー准教授は次のように説明します。「細胞はさまざまな機械的刺激を受けます。圧縮され、引っ張られ、変形させられ、さまざまな生理機能を調節します。これらのストレスに応えるためには、遺伝情報を守る核がその構造的完全性を崩さず適応する必要があります。」
「MLL4タンパク質は遺伝子発現を調節するだけでなく、複数の組織において機械的ストレスを受ける細胞核を保護する役割も果たします。つまり、MLL4は保護機構と核内の機械的センサーとして機能し、核が刺激に応答しつつゲノムを守るためにその完全性を維持します。このタンパク質が少量であったり変性していると、Kabuki症候群のように核は脆弱となり、核膜破裂が起こりやすくなります。その結果、cGAS/STING信号伝達経路が活性化され、細胞死へとつながる可能性があります。」
研究者らは Kabuki syndrome の実験モデルにおいて、この信号伝達経路を薬理学的に阻害すると現象が抑制されることを示し、病気および核の脆弱性を特徴とする他の病態、がんの特定のタイプを含む、疾患に対する潜在的な治療戦略を示唆しています。「阻害剤は核破裂に応答して引き起こされる信号に作用し、このサイクルを断ち切ります」とジッポーは付け加えます。
この研究はChromRare（Marie Skłodowska-Curie Actions、UniTrentoが調整）および ivBM（EIC Pathfinder、診断のためのブリルアン顕微鏡法に焦点）による欧州プログラムの協力のもとで展開されました。研究はまた、イタリアKabuki症候群協会（AISK）とそのフランスの同団体 Association syndrome de Kabuki（ASK）の支援のおかげで実現しました。
出典: トリエント大学
