原発腫瘍を超えてがんが広がる過程、転移と呼ばれる現象は、がんによる死亡の少なくとも3分の2を占めています。転移進行を標的とする薬剤は、転移の根本的な機序を特定するのに役立つ予測モデルの不足が一因となっているため、これまでほとんど成功を収めていません。
動物モデルは転移に関係する機序の理解において重要な進展をもたらしてきましたが、転移進行を標的とする薬剤の臨床的な持続的な失敗は、人とげっ歯類の生物学の違いを軽視できないことを示唆しています。
Science Translational Medicineに掲載された研究で、コロンビア大学工学部のゴルダナ・ヴュンジャク＝ノヴァコビッチ教授とそのチームは、血流から遠隔臓器へがん細胞が広がる様子を模倣する多臓器チップを開発したと報告しました。これは同種の転移モデルとしては初の試みです。このチップには、ミリメートルサイズの人工的に設計された人間の骨組織と肺組織の区画が含まれ、循環する乳がん細胞を含む血管フローが、定着する組織同士の動的なクロストークを可能にしています。
がんはとても賢い、残念ながら。
Gordana Vunjak-Novakovic
「転移の人間組織モデルを開発する切実な需要が、私たちの研究の重要な動機となっている」と、コロンビア大学のユニバーシティ・プロフェッサーであり、ミカティ財団の生物医学工学教授かつ医学科学（医療）教授であるヴュンジャク＝ノヴァコビッチは語った。「私たちの目的は、がん細胞が内皮（血管の内膜）に接着し、越境する能力を検証し、細胞の再プログラミングとニッチリモデリングを通じて、定着しつつある組織内で生存する能力を見極めることでした。」
本研究は、動物モデルでは研究が難しい「器官定着」として知られる転移の重要な局面に光を当てます。がん細胞が元の腫瘍から離れ、血流を通って遠くの臓器の組織へ定着します。そこから、これらの細胞は成長を続け、新しい場所に腫瘍が形成されます。この過程は非常に複雑で、がん細胞は組織の防御機構を回避し、侵入する特定の臓器へ適応する必要があります。
この多臓器チップは、動物モデルが常に人間の生物学を正確に反映するとは限らないという現実のもと、実際の患者由来の細胞と組織を用いて転移の進行を詳しく調べることを可能にします。プラットフォームは、臓器特異的な微小環境の中でがん細胞と組織の相互作用を制御された条件下で実験することを可能にし、転移の分子経路と治療標的の解明へとつながる可能性を示しています。チップの機能を示すべく、ヴュンジャク＝ノヴァコビッチと同僚は、循環するヒト乳がん細胞が骨と肺に定着する過程を詳しく調べました。
「がんはとても賢い、残念ながら。」とヴュンジャク＝ノヴァコビッチは述べた。「私たちは、血流から組織へと到達する際に、細胞がどのように障壁を越えるのかを学ぶことができました。さらに、患者に現れる現象として、がん細胞が定着する前の標的組織を条件づけ、より受容性を高めるという現象を再現することもできました。」
細胞・組織工学のリーダーであるヴュンジャク＝ノヴァコビッチは、ヒトの健康を改善するための組織工学的アプローチに焦点を当てています。彼女の研究室は、ヒトの病態生理と薬物反応をモデル化するためのマイクロサイズのヒト組織プラットフォーム、いわゆるマイクロ生理学的システムまたは臓器オンチップの初期開発の波に参加してきました。本研究のため、エンジニア達はコロンビア大学ハーバード・アーヴィング総合がんセンターの同僚と協力しました。Andrea Califanoは化学・システム生物学のクライドとヘレン・Wu教授、Peter Simsはシステム生物学の准教授、Hanina Hibshooshは病理学・細胞生物学の教授です。
コロンビア工学の博士課程生で本研究の主要著者の一人、Ilaria Baldassarriは、前臨床研究の未来に向けてこの成果が示す可能性に期待を寄せています。動物モデルから得られる知見を補完する engineered human tissues が広がることは重要だと語ります。「FDAとNIHが新しいアプローチ手法にますます重点を置く中で、本研究は、がんの最も難しい特徴の一つである転移に対して、その実用化の一例を具体的に示しています」と Baldassarri は述べました。
乳がんの転移先として一般的な骨と肺、そして血管内皮は、組織特異的な足場-バイオリアクター培養系を用いて、誘導多能性幹細胞（iPSCs）から設計されました。設計された組織は、チップの個別区画に維持され、それぞれが組織の成熟と長期的な機能維持のために最適化され、血管循環によって互いに連結されました。
このチップの重要な特徴は、選択的に透過性を持つ内皮バリアです。これにより、組織区画と血管チャンネルが人間の体と同様に分離されます。プラットフォームが確立されると、研究者は血管循環に乳がん細胞を導入し、器官特異的な定着のパターンを観察しました。人間の体内で起こるのと同様に、骨へ強く定着する傾向を示すがん細胞は、骨の定着をより強く促し、骨の変性をより顕著に引き起こしました。対照的に、肺へ傾くがん細胞は肺組織の破壊を大きくし、骨への定着は控えめでした。組織の定着パターンと分泌因子の違いは、このデバイスが人間の体内で観察される器官特異的転移の主要な特徴を模倣していることを示しています。
さらに、設計された組織の事後解析により、がん細胞が遠隔臓器を定着に対してより受容性のある状態へと条件づけることが明らかになりました。この過程は“前転移ニッチ形成”と呼ばれ、二つの組織区画の双方でその兆候が観察されました。
「この高度な転移モデルの主な利点は、それがヒトであり患者特異的である点です」とヴュンジャク＝ノヴァコビッチは語る。「それは、人間の転移の重要な側面のいくつかを忠実に模倣しており、直接的な研究がほとんど手の届かない領域を現実的に探ることを可能にします。」
出典: Columbia University School of Engineering and Applied Science
