アルツハイマー病：MRI指標が白質の早期損傷を識別する
アルツハイマー病は従来、主に神経細胞体が集まる脳の灰白質が最も影響を受ける疾病として研究されてきた。しかし、神経変性の初期段階において白質にも影響が及ぶことを示すエビデンスが増えている。
Neuroimaging of Aging and Neurodegenerative Diseases（老化と神経変性疾患の神経影像研究グループ）を率いるSant Pau研究所（IR Sant Pau）の研究チームは、PSMD（ピーク幅の骨格化平均拡散率、peak width of skeletonized mean diffusivity）として知られる拡散磁気共鳴画像法の指標を用いて、白質路の微小な変化を検出する。従来のMRIでは見えにくい白質の微細変化を捉え得るこの指標は、アルツハイマー病の早期病変を明らかにする可能性を持つ。Alzheimer’s & Dementia誌に発表された本研究の結果は、PSMDが散発性アルツハイマー病（ sporadic Alzheimer’s disease）とダウン症関連アルツハイマー病の両方において白質の早期異常を識別できることを示している。特に後者では、臨床的に認知症が現れる約15年前の38歳前後でこの変化が観察される。
「この研究は、アルツハイマー病が灰白質だけに影響するという考えを支持するものです。白質も病気の初期段階で変化を受け、それは病気の進行に関する重要な情報を提供し得ます」と、IR Sant Pauの老化と神経変性疾病研究グループの責任者かつ本研究の対応著者であるアレクサンドル・ベジャナン博士は説明します。
本研究にはSant Pauの2つのコホート、Down-Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative（DABNI）とSant Pau Initiative on Neurodegeneration（SPIN）から計496名が参加しました。全体として、認知機能が健全な高齢者150名、散発性アルツハイマー病患者118名、ダウン症を伴う成人228名を分析対象としています。
ダウン症はアルツハイマー病を研究する上で特に重要な集団です。トリソミー21はAPP遺伝子の追加コピーを伴い、βアミロイドの産生と密接に関係します。そのため、ダウン症の人々はアミロイド病理の蓄積を非常に早い段階から経験し、生涯リスクも高くなります。この予測可能性の高い病状の進行は、アルツハイマー病の初期段階を研究し、症状が現れる前に脳でどのような変化が起きているかをより深く理解する上で、ダウン症の人々をユニークなモデルとしています。さらに、この集団は脳血管病変による“脳内アミロイド血管症”を頻繁に発症します。これは血管壁にアミロイド沈着が生じることで生じる血管性の状態で、白質損傷にも寄与する可能性があります。
「ダウン症はアルツハイマー病の初期段階を最も早く研究できる唯一の機会を私たちに提供してくれます。生物学的な進行がより予測可能であるため、症状が現れる前に検出が難しい変化を分析できるのです」とベジャナン博士は指摘します。
PSMDの価値は、それが全体的な指標を提供し、構造的MRIでまだはっきりとした病変として可視化されていない異常を検出できる点にあります。Alejandra Morcillo-Nieto博士（IR Sant Pauの老化と神経変性研究グループの研究者で本研究の第一著者）は「この指標は白質路に焦点を当て、個々人ごとに全体的な値を提供します。そのため計算が比較的容易で、研究、臨床実践、臨床試験に補完的なツールとして有用である可能性が高い」と説明します。群別解析で用いられる他の拡散指標と異なり、PSMDは個人ごとの全体値を提供するため、解釈が容易で臨床研究の補助的マーカーとしての活用が見込まれます。
この測定の大きな利点のひとつは、従来のMRI技術で変性が明確な病変として現れる前に、微小構造の異常を検出できる点です。本研究では特にダウン症の方々の集団で、白質高信号がまだ現れていないケースにおいてもPSMDが異常を識別しました。これらは血管損傷と脳組織の健全性低下に伴って現れる、MRIで可視化される病変です。「拡散成分のイメージングは、他の従来のシーケンスよりも微妙な変化に対して元々感度が高いのです。PSMDの価値は、全体的な測定値を提供し、従来の構造MRIで明確な病変としてまだ見えない異常を検出できる点にあります」と研究者は付け加えます。
研究は、年齢とともにPSMDが全グループで増加することを示していますが、特にダウン症の人々でその増加が顕著です。対照群と比較して差が現れ始めたのはおおよそ38歳頃で、アルツハイマー病の認知症が臨床的に現れる時期より約15年早い段階です。「これは重要な発見ですが、慎重に解釈する必要があります。現在の研究は同一個体を追跡する longitudinal な研究ではなく、自然歴が非常に良く特徴づけられている集団の年齢別参加者を比較しているだけです。今後は長期追跡研究でこの知見を確認していく予定です」とモルシージョ＝ネエト博士は述べました。
PSMDは、既にアルツハイマー病の症状が出ている人々にも高値を示しました。一般集団にもダウン症の人々にも同様です。ただし、症状が出て以降は、前症候期と認知症期を明確に区別するには必ずしも有用とは言えない状況でした。PSMDの高値は、散発性アルツハイマー病およびダウン症の人々の認知機能全般の低下と関連していました。ダウン症集団では、この関連を脳機能と結びつけるために、この集団の特性に適した神経心理学的検査を用いて、白質異常と認知機能との結びつきを臨床的文脈で検証しました。
「無症候性の段階から症候性へ移行するときに、PSMDは大きな上昇を示す場面が見られました。その後もPSMDが上昇し続ける可能性はあるものの、病気の重症度を分類する指標としての正確さは低下するようです。したがって、早期バイオマーカーとしては有用性が高いものの、病期の評価指標としての用途には限界があると考えられます」とモルシージョ＝ネエト博士は総括します。
本研究は、PSMDといくつかの脳脊髄液（CSF）バイオマーカーとの関係性も検討しました。最も一貫して関連が見られたのは、軸索損傷時に放出されるタンパク質であるネ Neurofilament light chain（NfL）で、PSMDと強い関連を示しました。これはPSMDが白質路の構造的異常を捉えることを支持する結果です。PSMDはβアミロイドおよびタウ、グリア活性化・炎症のマーカーなど、アルツハイマー病の既知の生物マーカーとも関連しました。タウでは、散発性アルツハイマー病のケースで予想外の結果が見られ、pTau181との関連はPSMDの上昇と直線的には増加せず、むしろ逆方向の関係を示しました。著者らによれば、一つの説明としてこのマーカーが後期段階で飽和して低下する可能性が挙げられます。神経細胞の喪失により脳脊髄液へ放出される組織量が減少するためと考えられます。
PSMDは脳の微小出血と白質高信号という、血管損傷および脳小血管病に関連する放射線学的マーカーとも関連していました。これらの結果を総じると、アルツハイマー病における白質損傷は単一の機序で生じるのではなく、神経変性・血管性・炎症性過程の組み合わせにより生み出される複雑なプロセスであることを示唆します。
「白質損傷は多因子性です。アルツハイマー病病変、脳アミロイド血管症、軸索損傷、その他の血管性過程が相互作用します。どれが先かはまだ分かっていません—白質異常が後にアルツハイマー病病変を促進するのか、それともアルツハイマー病病変がこの損傷を誘発するのか。おそらく両者が相互作用しているのです」とモルシージョ＝ネエト博士は述べます。
新しい治療法の文脈では、アルツハイマー病の確立した病変だけでなく、脳組織全体の状態をモニターするツールを持つことがますます重要になります。PSMDは単独の診断検査としてではなく、脳の損傷進行を補完的に評価するバイオマーカーとしての役割を果たす可能性があります。拡散画像はすでに多くのMRIプロトコルに組み込まれているため、この指標を臨床研究や治験に組み込み、白質の健全性と追跡期間中の変化を追加情報として提供することが想定されます。「新しい治療の文脈では、アルツハイマー病の確立した病変だけでなく脳組織全体を監視する手段がますます重要になります。PSMDは白質に関する補足情報を提供し、個々の患者でどのように損傷が進行するかをよりよく理解するのに役立つでしょう」とベジャナン博士は述べます。
著者らは、PSMDの測定がアルツハイマー病、血管性損傷、特定の治療に伴う合併症との関係を調べる手掛かりになるとも考えています。現在、磁気共鳴画像法は患者モニタリングにおいてますます重要な役割を果たしており、 longitudinal な研究でPSMDの予測的価値を検証する必要があります。高リスク集団、特にダウン症の人々において、病変が構造的に可視化される前の微小構造異常を検出できるPSMDの能力は、患者の転帰を見極めるうえで有望と考えられます。
この研究は、アルツハイマー病が灰白質だけに影響するわけではなく、白質関与と結びつく複雑な病態であることを支持するものです。灰白質の蓄積だけで病気を説明するには不十分で、白質の関与、軸索損傷、脳アミロイド血管症、脳小血管病といった要素を統合的に捉える必要があると結論づけられます。
「私たちはアルツハイマー病をより包括的に捉える必要があります。病気の進行を理解するには、確立された病理だけでなく血管、軸索、白質損傷を同時に研究できるツールを組み込むことが求められます」とベジャナン博士は締めくくります。本研究は、PSMDの変化が臨床的進行、MRIで可視化される病変の出現、あるいは特にダウン症のような高リスク集団における認知症の発生を予測するかを明らかにする今後の longitudinal 研究への扉を開くものです。
出典：Institut de Recerca Sant Pau
