Science Advancesに掲載された研究によると、急性骨髄性白血病（AML）の患者の生存を予測するのに役立つ六つの遺伝子の活動があることが分かりました。バルセロナのCentre for Genomic Regulation（CRG）に所属する研究者たちのこの発見は、患者ごとに結果が大きく異なる血液がんで、今後どのように生存を見通せるかを予測する新しい道を切り開く礎となります。
PHF19単独でも患者の予後について一定の情報を示しますが、それを他の5つの遺伝子と組み合わせることで、AMLの予後予測における正確さが格段に改善されます。
ルチアーノ・ディ・クローチェ
研究チームは、マウスを用いた実験と患者データの記録を往復させながら、両方で一貫して振る舞う遺伝子を探すことでスコアリングシステムを作成しました。彼らは、患者の生存を確実に予測できる六つの遺伝子を同定しました。いくつかの遺伝子（CARMIL1、HOPX、ALDH1A1）は予後が不良な患者でより活性化している一方、別の遺伝子（CALR、STAR、PHF19）は活性が低いことが分かりました。
六つの遺伝子全体の総合的な活性を、研究者らはPHFScoreと呼ぶようになり、それによって患者は生存見通しが大きく異なるグループに分けられました。「PHF19は単独でも患者の予後について何らかの情報を示しますが、それを五つの他の遺伝子と組み合わせることで、AMLの予後予測における情報が格段に正確になります」と、研究の上級著者でCRGの研究者であるルチアーノ・ディ・クローチェは述べます。
研究者らは、このスコアが将来の予後検査の開発に寄与する可能性があると述べています。AMLが疑われる患者はすでに骨髄サンプルを提出して検査を受けており、六遺伝子を測定する方が、より広範な遺伝子プロファイルを読むよりも簡便で安価です。これらの遺伝子の中には、血液がんと結びつけられたことがこれまでほとんどないものもあり、新たな治療標的となり得る可能性もあります。「これらの遺伝子は白血病や血液形成の仕組みに関してこれまで説明されていません。彼らがそこで何をしているのかはまだ分かっていませんが、それゆえ探求価値があるのです」と、研究の第一著者であるジャンニ・ガマラ博士は述べます。
この発見は、PHF19の単独を出発点として得られたものです。PHF19は、他の遺伝子をオフにしておく性質を持つ一群の遺伝子に属しており、未熟な細胞から成熟した細胞へと分化する過程で細胞が用いる仕組みの中で働きます。一般には血液がんの形成を抑制すると考えられています。
PHF19を約10年以上研究しているディ・クローチェ研究室の過去の研究は、PHF19を欠くマウスが血液細胞の成熟が不十分となり体内に蓄積していく、癌にはまだならないが白血病様の病態に近い「骨髄異形成症候群」に似た状態を示すことを示していました。「白血病は段階的に発生します。細胞が欠陥を徐々に蓄積していくのです」とガマラ博士は説明します。「PHF19の欠失は単独で白血病を引き起こすわけではありませんが、その道へと向かう後押しにはなります。」
新しい研究は、がん化が起きる起点となる細胞の初期条件が似ている、しかしがん化していないとも言い切れない細胞で、白血病がどのように発生するのかを問いました。研究者たちは、PHF19の有無で白血病を引き起こす遺伝子をマウスの血球細胞に導入しました。PHF19を欠く細胞は実験室でより多くのコロニーを形成し、マウスへ移植するとより着床しやすくなりました。加えて、これらの細胞は幼若で幹細胞のような状態のままでした。
「血球には階層構造があるのです」とガマラは述べます。「頂点にはまだ可塑性を保つ幹細胞があり、ほぼ何にでもなり得ます。下へ進むにつれて成熟し、固定されたアイデンティティを取得します。がんがその可塑性を維持し続けるほど、悪性度は高くなる傾向にあります。」この可塑性は、細胞を治療するのを難しくします。PHF19を欠く細胞は、白血病細胞を成熟状態へと押し進めるために一般的に用いられる化学療法薬の効果をほとんど無視しました。人間の病気を反映するマウスモデルかどうかを確かめるため、研究者らはマウス細胞と人に基づくデータセットの両方で、どの遺伝子がオン／オフになるかを比較しました。患者データセットにも同じ傾向が現れました。
AMLの治療を受けた若年成人の中で、PHF19のレベルが最も低い人は、最も高い人に比べて生存期間が短く、標準的な化学療法後の寛解に至る可能性も低かった。寛解を得られたのは半数未満で、最高レベルの患者では最大で85％に達しました。「患者は進行した白血病を抱えているため、マウスと人間を病気の異なる段階で比較しているのですが、分子データは同じ方向を指しており、我々のモデルには大きな強みがあります」とガマラ＝フィゲロアは述べます。
この研究は完成までに五年を要しました。CRGのディ・クローチェとガマラが主導し、単一細胞解析の専門知識はラース・フェルテンのグループと、CRGのゲノミクス部門および流式細胞計測部門の技術的支援によって支えられました。
出典: Center for Genomic Regulation
