テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者たちが主導した新しい研究は、腸内細菌叢を再構築する方法を特定し、それによって特定の化学療法薬を腫瘍へ届ける効率を高める可能性を示しました。ナノ粒子を基盤としたがん薬をより効果的にする戦略を提供するかもしれません。
Nature Materials誌に掲載されたこの研究は、Betty Kim, M.D., Ph.D.（神経外科教授）、Wen Jiang, M.D., Ph.D.（放射線腫瘍学准教授）、Jennifer Wargo, M.D.（外科腫瘍学・ゲノム医療教授）が主将として率い、プラットフォーム・イノベーティブ・マイクロバイオーム・トランスレーショナル・リサーチ（PRIME-TR）を通じた共同プロジェクトとして行われました。Kim氏とWargo氏はどちらもJames P. Allison Instituteのコアメンバーです。
前臨床モデルでは、抗生物質の短期間の投与で腸内細菌を再構築すると、ナノ粒子ベースの化学療法薬が循環している時間がほぼ倍増し、腫瘍への薬物蓄積が増え、複数の癌種で生存が改善されました。特に、この効果は免疫系ではなく腸内細菌叢自体によって引き起こされることが示され、腸内細菌叢を標的としたアプローチが、将来的にこの薬剤クラスの送達を高める可能性につながることが示唆されました。
「何十年にもわたり、科学者たちはナノ医薬品が肝臓でいかに強く濾過されるかを薬剤自体を再設計することで対処してきました。しかし私たちの研究は、宿主の生物学、特に腸内細菌叢が粒子設計と同じく重要であることを示しています」と江医師は述べています。「この研究は、腸内細菌叢が化学療法薬に直接影響を及ぼすことを初めて実証し、がん治療を強化する全く新しい戦略を開くものです。」
ナノ粒子ベースの化学療法薬――リポソームやアルブミン粒子のような微小キャリアに包まれた薬剤――は、乳がん、卵巣がん、膵がんを含むさまざまながんの治療に用いられます。しかし、肝臓に存在する免疫細胞であるKupffer細胞が薬物粒子を強く体外へ排除するため、腫瘍へ到達する薬剤はごく一部です。
腸内細菌は胆汁酸と呼ばれる分子を介して肝細胞へ化学シグナルを送ります。胆汁酸は腸内細菌が胆汁を処理する過程で生成される自然な化学物質です。広く使われている抗生物質メトロニダゾールを、特定の腸内細菌を選択的に減らすよう投与すると、胆汁酸のレベルが低下し、Kupffer細胞が「静かな」状態へと移行します。
その結果、Kupffer細胞はナノ医薬品粒子をより少なく排除するようになり、循環が長く続き腫瘍への蓄積が増えました。これによって、結腸がん、乳がん、黒色腫、膵がんの前臨床モデルで腫瘍成長が著しく遅延し、生存期間が延長されました。
肝臓のクリアランスは固定された生理的制約ではなく、腸内細菌叢を通じて調整可能な動的状態である
Jennifer Wargo
腸内細菌叢自体が原因かどうかを、残存する抗生物質ではなく腸内フケイ微生物移植（FMT）によって検証するため、抗生物質処理を受けたドナーから無菌受容体モデルへ腸内微生物群を移植しました。試験では、移植材料に検出可能な抗生物質は含まれていませんでしたが、それでも元の抗生物質処理群で見られた腫瘍送達の改善と同じ効果が観察されました。
Wargo研究室と PRIME-TR の以前の研究は、腸内細菌叢が免疫療法の有効性を高め、免疫系を再活性化してがん細胞を攻撃させることを示しています。これらの結果は、有益な効果が腸内細菌叢にコードされ、宿主間で移植可能であることを裏付けています。本研究は、腸内細菌叢が薬剤の体内分布を直接変えることによって化学療法を改善できることを初めて示し、腸内細菌叢を標的とした戦略を将来のナノ医薬品がん治療の強化へと結びつけるものです。
この研究では、FMTが腸内細菌叢が効果を生み出し、それを宿主間で運ぶ力を示すものであり、がん治療そのものとして提案されているわけではありません。しかし、臨床応用へ向けた翻訳には有望な道がいくつも示されています。FDAはメトロニダゾールを承認済みで安全性のプロファイルが確立されており、ナノ粒子ベースの化学療法薬と併用した短期間投与を臨床的調査の現実的な直近の戦略として検討可能です。
長期的な抗生物質曝露に依存するのではなく、将来の研究では短期間の抗生物質調整、定義された微生物コンサortia、あるいは胆汁酸を狙った治療法によって有益な腸内環境の状態を選択的に作り出し、同じ効果を再現する方法を探ることができるでしょう。
この研究は、腸内細菌叢プロファイルと胆汁酸の署名が、ナノ医薬品に最も反応する患者を予測するバイオマーカーとして機能し、事前に腸内細菌叢を調整する共治療が有益となる患者を特定する手掛かりになる可能性があることを示唆しています。
「肝臓のクリアランスは固定された生理的制約ではなく、腸内細菌叢を通じて調整可能な動的状態です」とWargoは述べました。「腸内細菌叢が薬物送達をどのように形成するかを理解することで、化学療法を単なる薬物と腫瘍の相互作用として捉えるのではなく、薬物-腸内細菌叢-宿主の相互作用として捉え直すことができ、将来の患者の治療計画を設計する方法も変わってくるでしょう。」
出典： テキサス大学MDアンダーソンがんセンター
