ヒトノロウイルスは世界中の急性胃腸炎の主要な原因であり、年間で6億〜7億人が感染すると推定されています。その驚異的な公衆衛生上の影響にもかかわらず、現在有効な抗ウイルス薬は利用できません。ウイルスの三次元構造を詳しく理解することは、感染機序を解明し効果的な治療薬を開発するうえで不可欠です。しかし、培養細胞でウイルスを効率良く増殖させることが難しいため、構造解析に必要な感染性粒子を十分な量得ることが難しいという障壁があります。これに対して、培養細胞で容易に増殖させることができるマウスノロウイルスの研究は、環境条件に応じてカプシドが構造変化を起こすことを示しています。ヒトノロウイルスも同様の構造ダイナミクスを示すのかは、長らく未知のままでした（resting state と rising state という2つの状態を有する可能性があることが示唆されてきました）。
この問題に取り組むべく、日本の国立研究基盤機構自然科学研究機構と韓国の釜山大学の研究チームは、局地的なアウトブレイクを繰り返してきたヒトノロウイルスGII.3系のウイルス様粒子（VLP）を成功裡に作製し、最先端のクライオ電子顕微鏡(cryo-EM)を用いてその構造を決定しました。構造解析の結果、1つのVLP調製物には「静止状態（resting state）」と「上昇状態（rising state）」という2つの異なる構造状態が含まれており、突出部であるPドメインの位置が異なることが確認されました（上図を参照してください）。
研究者たちはこの成果を、International Journal of Molecular Sciences誌に発表しました。
さらに解析を進めたところ、次の事実が明らかとなりました：
- 静止状態では、Pドメインは基盤となる shell（S）ドメインに近接して配置され、末端のP2サブドメインによって媒介される広範な相互作用ネットワークを形成します。
- 上昇状態では、Pドメインは約1ナノメートル持ち上げられ、約55°回転します。これに伴い、相互作用ネットワークはP1サブドメインへと再編成されます（第二図）。さらに、上昇状態のPドメインは静止状態と比べて著しく大きな構造的柔軟性を示します。
これらの知見は、ヒトノロウイルスのカプシドがマウスノロウイルスと同様に硬い殻ではなく、環境に応じて複数の立体配置をとることができる動的な分子集合体であるという、初めての証拠を提供します。Pドメインには宿主受容体結合部位と主要な抗体エピトープの両方が含まれるため、これらの立体変化はウイルスの感染性、受容体識別、免疫回避の調節に重要な役割を果たす可能性があります。
今後の研究では、pH、金属イオン、生理的酸など、これらの構造転換を引き起こす環境因子を調査し、マウスノロウイルスで示されたのと同じ構造変化が感染ウイルス粒子に生じるかを検証し、これらの転換を安定化させる抗体や低分子化合物の開発を探究します。これらの研究は、ヒトノロウイルスに対する次世代ワクチンや新規抗ウイルス療法の開発の基盤を築くことが期待されています。
出典： 国立自然科学研究機構
