前立腺がんにおけるDNA損傷を解明して予測を改善
がんは細胞内のDNAに生じるエラーから始まり、そのエラーはしばしば数個の変異遺伝子だけでは説明できないほど複雑です。前立腺がんはその典型例です。その病的遺伝子はよく知られていますが、それだけでは多くの男性が何十年も病と共に生きる一方で、致命的になる人もいる理由を説明しきれません。
スペイン国立がん研究センター（CNIO）による共同指導の国際的な協力研究は、新たな説明を提示しました。この研究は、世界中の男性にとって二番目に多い腫瘍である前立腺がんのDNA損傷を引き起こす主要なプロセスを特定しました。結果はNature誌に掲載されています。
この研究には、7か国の男性から提供された959件の腫瘍の全DNAを読み解く作業が含まれます。これは、この手法で調べた前立腺がんゲノムの最大規模のデータセットです。
「前立腺がんを検出すること自体は難しくない」とCNIOのComputational Oncology Groupのヘッド、Geoff Macintyreは語ります。「難しいのは、病とともに数十年生きる男性――幸いにも多数派――と、それで死に至る男性とを区別することです。」
研究は、ダメージの多くが細胞機構が適切に働かなくなった結果生じることを示しています。DNAをコピーする機構、DNAを修復する機構、前立腺自身のホルモンシグナル伝達。機構が壊れるとゲノムには痕跡が残り、その損傷には一定のパターンが生じます。これらのパターンは「ミューテーショナル・シグネチャー（変異シグネチャー）」として知られています。これまでの研究はほとんどが1つの損傷タイプを対象としてきましたが、この研究は単一文字の変化、DNAの短い領域の獲得または喪失、巨大な構造的再配置、遺伝物質の大規模な喪失または獲得の4種類を同時に統合しています。「DNA損傷の1種類だけを読むのは、チェロのパートだけを写し取って全楽曲のテンポを知るようなものだ――テンポは分かるが全曲には届かない」とマッキンタイアは言います。「4種類を同時に読んだとき初めて、8つの過程が現れたのです。」
8つの過程のうちの異常が8つのうちのいくつかと同時に現れることが分かり、ほとんどの腫瘍は同時にいくつかの過程に支配されていることが分かりました。これらは患者を区別するための「仕切り箱」ではありません。腫瘍は通常、8つの過程のいくつかを同時に抱え、患者ごとに異なるのはどの過程が働いているかと、その強さです。「腫瘍内部で働く過程のバランスこそが、がんが転移する可能性を決定づけるのです」とマッキンタイアは述べます。
この8つの過程は、前立腺がんのDNA損傷の85%に関与します。主にホルモンシグナル伝達、DNAの複製とエラー修復のシステムの不全、そして加齢に関連しています。
興味深いことに、環境毒素の痕跡は、他の腫瘍で明確に見られる喫煙や日光などとは異なる形で現れます。前立腺がんではこれらのシグネチャーは実質的に欠如しています。
「私たちが最も驚いたのは、細胞内部から生じる損傷の規模そのものでした」とCNIOの研究者で、本研究の4名の共同最初著者の一人であるBarbara Hernandoは語ります。「私たちは、喫煙、日光、その他の外部要因がDNAに残す痕跡を肺がんや皮膚がんのように読み取れるかを探しました。ほぼ千にも及ぶゲノム全体を見ても、実質的には痕跡を見つけられませんでした。」これは、環境暴露や生活習慣が前立腺がんに無関係だという意味にはなりません。「食事、体重、炎症は、DNAに痕跡を残さなくても前立腺がんの発症に影響を及ぼす可能性がある」と Hernando は付け加えます。
この研究は、信頼性の高い予後マーカーの可能性を近づけました。例えば、1つの特定の過程が最も活発なときには、がんが転移しやすいというパターンが示されました。その傾向は、年齢、腫瘍のステージ、病理医が腫瘍に付けるグレードを考慮しても維持されました。
チームは、1つの活性過程を、特定の治療法に対してより良い反応を示したごく少数の患者群と結びつけることにも成功しました。その発見は25名の男性に基づくもので、事後的に検証されたもので、検証を目的とした試験ではありませんでした。
これらの結果は、患者を層別化し個別化治療を進める手掛かりを提供する可能性を持っていますが、現時点ではまだ実用には至っていません。「この知見が病院に届く前に、他の患者グループで確認されなければなりません」とマッキンタイアは語ります。「そのうえで、測定値が毎回同じ答えを返す検査となる必要があります。その検査は、実際に治療を決定している男性を対象にした臨床試験で検証され、彼らの役に立つことが示されなければなりません。」
「私たちは、前立腺がんを駆動する生物学的プロセスの地図を作り出しました」と、本研究を共同指導したコペンハーゲン大学のBiotech Research and Innovation CentreおよびRigshospitaletの教授であるJoachim Weischenfeldtは述べます。「これは明日、誰の治療方法を変えるという意味ではありません。しかし、いくつかの医療制度がすでに癌患者のために実施しているDNAシーケンスのデータを、別の読み方で解釈することを提案しているのです。私たちが提案しているのは、既存データをゼロから新しい検査として作ることではなく、既存データを別の視点で読むことです。」
出典: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
