生存率が5年でわずか5％程度にとどまる現状の中、膠芽腫は依然として最も致死的な脳腫瘍の一つです。第一線の治療は、可能な限り多くの腫瘍組織を切除する手術で成り立っています。UNIGEとHUGのチームは、この手術が組織の修復過程を引き起こし、残った腫瘍をさらに対処しづらくさせることを示しました。手術前に、実験室で設計・培養された免疫細胞であるCAR-T細胞をマウスに投与する方法を採ることで、これまでにない持続的な腫瘍制御を達成しました。この研究は、臨床的には重要な含意を持ち、Nature Communications誌に掲載されています。
CAR-T細胞療法は、患者自身の免疫細胞を採取し、それらを実験室で改良して腫瘍細胞を認識・結合・排除できるようにする治療法です。
これまで、膠芽腫に対してCAR-T細胞を用いる臨床試験は、第一線の介入としての手術後に投与することを目指してきました。しかし、手術自体は免疫系にも腫瘍微小環境にも影響を及ぼし、腫瘍はこの攻撃に対抗して防御を強化しようとします。この研究を率いたデニス・ミリオリーニ准教授は、医学部とCRTOH（腫瘍血液学の翻訳研究センター）の一員であり、HUG神経腫瘍科の部長を務めています。彼は「したがって、手術前にCAR-T細胞を投与して治療効果が変化するか、免疫抑制の最も効果的なマーカーを特定できるかを、両方とも調べたかったのです」と述べています。
人間の病態を忠実に再現する二つのマウスモデルを用い、研究者たちは手術の有無で腫瘍微小環境における免疫機序を分析し、それらが腫瘍の再発に与える影響を検討しました。「手術後に起こる組織修復機序は、TREM2タンパク質の過剰発現を引き起こします。これは免疫抑制的なマクロファージのマーカーであり、腫瘍微小環境で非常に強く発現しています。このタンパク質は、それらの活性レベルと抗腫瘍免疫反応を抑制する能力を反映します」と、ミリオリーニのチームの上級研究・教育補助員であるマルタン・ペダールは説明します。「したがって、手術前に腫瘍で既に過剰発現しているTREM2は、手術によって生じる創傷に反応してさらに増加し、がんと戦う免疫細胞を無力化する巨大なマクロファージ反応を引き起こします。」
それでは、手術前にCAR-T細胞を投与することは、このような敵対的な術後環境を回避するのに役立つのでしょうか。研究チームはこの仮説を検証することに着手しました。彼らはTREM2を特異的に標的とするCAR-T細胞を開発し、手術中に腔内へ直接投与する方法をマウスモデルで試みました。さらに、腫瘍細胞を特定のマーカーGD2で標的にする別のCAR-T細胞と組み合わせると、これらの細胞は免疫を抑制するマクロファージを中和できました。
手術前に投与されたGD2標的CAR-T細胞は、腫瘍を攻撃する能力を維持し、病気の制御は手術後よりも遥かに改善されました。切除腔へ投与されたTREM2標的CAR-T細胞と組み合わせることで、生存期間もさらに延長しました。『CAR-T細胞は腫瘍を、免疫応答に有利な環境へと移行させ、炎症を促進し腫瘍細胞死を誘導する分子を増やします』とデニス・ミリオリーニは述べます。さらに、これらの現象をヒト組織で確認しました。HUGの神経外科・神経病理部門と共同で開発したプラットフォームを用い、手術室で直接採取した腫瘍サンプルを培養し、この組織内で、マウスで観察された効果を再現できました。
これらの結果は、今後の臨床試験の設計に影響を及ぼす可能性があります。ジュネーブのチームは、来年、新たに診断された患者を対象とした初期のヒト臨床試験（第1相）を開始する予定です。「この試験は、主に手術と放射線化学療法の後のCAR-T細胞の安全性を示すことを目的としています」とデニス・ミリオリーニは述べます。「我々のデータに基づけば、手術前にCAR-T治療を投与する臨床試験を組み込むために、プロトコルを修正することが可能になるでしょう。」
出典: ジュネーブ大学
