一般的な信念とは裏腹に、閉経後の卵巣は機能を喪失していない。28人の女性の卵巣を対象とした新たな、画期的な研究で、ノースウェスタン大学とBuck Institute for Research on Agingの研究者たちは、閉経を経て数十年が経過しても卵巣は生物学的に活動を続け、年齢とともに再編成され、炎症が増加し組織構造に変化が生じることを発見した。研究はまた、卵巣の老化と癌との分子的関連を示した。

この研究は『Aging Cell』誌に掲載された。

「卵巣は、卵を生産しなくなる不妊の“帰還不能点”に達する状態であり、私は多くの人がその卵巣を虫垂のように何もしないで放置されていると考えるだろうと踏み込んで言いたい。だが、それがこの研究を非常に異なるものにしている」と、共同責任著者でノースウェスタン大学フェインバーグ医学部の生殖科学講座准教授であるFrancesca Duncanは述べた。「しかし、それがこの研究を特に際立たせている点だ」

この発見は、卵巣が繁殖の終わり後の無害な傍観者であるとの見方に挑戦し、卵巣が女性の加齢や慢性疾患においてより活発な役割を果たす可能性があるのかという新たな問いを投げかけている。

「卵巣は単なる生殖器ではない」と共同責任著者でBuck Instituteの質量分析センターの教授・所長を務めるビルギット・シリングは語る。「卵巣は脳のような他の臓器、骨などと連携して、個人の老化の過程に本当に影響を及ぼす。閉経後の女性はしばしば骨の問題を抱える。だから、これらの臓器すべてにはつながりがあると私は考えている。」

ダンカンは、女性が現在も閉経後数十年を生きるのが一般的になっていることから、この長い閉経後の期間に卵巣が何をしているのかを理解することがますます重要になっていると述べた。「卵巣は女性の炭鉱のカナリアなのか」とダンカンは述べ、Buck Instituteの客員准教授でもある。「卵巣の老化が体全体へと連鎖する変化の連鎖を引き起こすのだろうか？」

ダンカンのグループは以前、閉経後のマウスの卵巣にも再編成が続くという類似の証拠を見出していた。その研究と現在の人間を対象とした研究に着手した際、彼女自身も閉経後の卵巣にはほとんど活性が見られないと予想していた。「50歳の卵巣、60歳の卵巣、70歳、80歳の卵巣がすべて同じに見え、卵もなく、機能していないと予測していた」と彼女は語る。「種を超えてこのような現象が見られるという事実は、これは単なる偶然の出来事ではなく、生物学で本当に意味のあることが起きているという確信を生む」と語った。

閉経後の卵巣がどう機能しているのか、これらの変化が女性が年を重ねるにつれ有益なのか有害なのか、いまだ不明な点は多く、今後の研究が必要だとダンカンは述べた。「私たちのデータは、卵巣が元のアイデンティティを失い、別の役割を果たす方向へ向かっていく、進行性の老化特徴を示している」と彼女は言う。「この臓器が女性の人生のどこかで本当に有益でなくなる時点があるのか、あるいは有害になるのかはまだ分かっていない。これらの結果は、この問いを投げかける必要があることを強く示している。」

この変化が何を意味するのかを特定するため、科学者たちは卵巣ホルモンを越えて、高解像度で組織の構成を分析した。シリングのチームは Buck Institute のスタッフサイエンティストでシリング研究室のメンバーであるマーク・ワトソンが率いる、何千ものタンパク質を同時に同定・測定できる高度なプロテオミクス技術を用いて、閉経後の50〜75歳の女性の正常な卵巣組織に存在する5,812のタンパク質群を分析した。

ヒトの卵巣組織の入手は難しく、本研究で分析された28個の卵巣は非常に貴重なコレクションだった。閉経後の女性の年齢範囲を比較的狭い25年間に限定したことで、研究者は閉経後の年齢段階において継続的に起こる分子変化に焦点を絞ることができた。技術はまた、すべてのサンプルにわたって何千ものタンパク質を検討し、多様な統計解析を用いて現れたパターンを探ることを可能にした。これらの解析は、一貫した図を描き出した。卵巣は生殖機能を終えた後もなお変化を続けている。

若年の閉経後卵巣には、細胞や組織構造を維持するタンパク質が多く含まれていたのに対し、年長の卵巣では炎症、免疫活性、細胞を取り巻く組織の分解と再構築が進むタンパク質が多かった。差は特に50代の卵巣と70代以上の卵巣で顕著だった。

「データを複数の統計手法で分析したとき、これらすべての方法論で共通して明らかになったのは、卵巣が停滞していないということだ」とシリングは述べる。「実際には、数十年の間に、あるタンパク質のレベルは年齢とともに上昇し、別のタンパク質は低下するなど、かなり劇的な違いが見られた。これはこの臓器が非常に動的であることを示している。」

老化した卵巣には、細胞老化と同様の分子パターンのいくつかも見られ、老化または損傷を受けた細胞が分裂を停止しても生物学的には活動を保ち、周囲細胞へ影響を及ぼす信号を発する状態が見られた。

この発見は、ダンカンの研究室が10年前に行った発見を補完するものである。2016年、同研究室は卵巣が年を取ると炎症が高まり、線維化が進み、他の組織の瘢痕化に似た硬直が生じることを初めて特定した。がん細胞はコラーゲンが豊富で硬い環境で繁栄できるため、これらの加齢に伴う変化が卵巣をがん細胞にとって居心地の良い場所にする可能性を調べてきた。

今回の新研究は、同じ再編成過程を後年において分子レベルで描いたものだ。閉経後の卵巣が年を取るにつれて組織構造を維持するのに関与するタンパク質が減少し、炎症と組織環境の再形成に関与するタンパク質が顕著になっていく。

研究の卵巣組織はすべて正常でがんは見られなかったものの、卵巣がんに以前関連づけられていたいくつかのタンパク質が老化した卵巣でより豊富に見られ、特に60代の女性で最も強い信号が得られた。この発見は卵巣がんが存在することを意味するものではなく、健全な卵巣の老化と卵巣がんがいくつかの同じ生物学的過程を共有していることを示唆している。

「すべての閉経後の女性が卵巣がんになるわけではないが、線維化した炎症環境は確かにがん細胞が集まりやすい環境であることは私たちの知るところだ」とダンカンは述べた。「これは、老化した卵巣が卵巣がんに対する潜在的な第三のヒットになり得るという考えと矛盾しない。第一のヒットは遺伝子、第二のヒットは環境である。では、老化した卵巣を治療的に標的にして卵巣がんのリスクを低下させることができるのか、あるいは卵巣がんの新機序バイオマーカーを開発できるのか。」

この結果は、閉経後に健康な卵巣をどう取り扱うべきかという問いへの答えにはなっていないことを研究者は強調している。むしろ、閉経後の卵巣の生物学的活性が女性の健康全体にどう影響を及ぼすのか、観察された変化が病気へ寄与するのか、それとも単なる正常な老化の特徴に過ぎないのか、という新たな疑問を提起している。

出典: Northwestern University